| 注射用門(mén)冬酰胺酶藥品使用說(shuō)明書(shū) | |
| 產(chǎn)品名稱(chēng) | 注射用門(mén)冬酰胺酶 |
| 英文名稱(chēng) | ASPARAGINASE FOR INJECTION |
| 產(chǎn)品分類(lèi) | 藥品/化學(xué)藥品/抗腫瘤藥物 |
| 用途分類(lèi) | 抗腫瘤藥/抗腫瘤輔助藥 |
| 主要成份 | 門(mén)冬酰胺酶 |
| 劑 型 | 注射劑 |
| 亞劑型 | 凍干粉針劑 |
| 用 途 | 適用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病（簡(jiǎn)稱(chēng)急淋）、急性粒細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品對(duì)上述各種瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用，其中對(duì)兒童急淋的誘導(dǎo)緩解期療效最好，有時(shí)對(duì)部分常用化療藥物緩解后復(fù)發(fā)的患者也可能有效，但單獨(dú)應(yīng)用時(shí)緩解期較短，而且容易產(chǎn)生耐藥性，故多與其他化療藥物組成聯(lián)合方案應(yīng)用，以提高療效。 |
| 用法用量 | 根據(jù)不同病種，不同的治療方案，本品的用量有較大差異。以急淋的誘導(dǎo)緩解方案為例：劑量可根據(jù)體表面積計(jì)，日劑量500單位/m2，或1000單位/m2，最高可達(dá)2000單位/m2；以10～20日為一療程。 |
| 產(chǎn)品說(shuō)明 | 【性狀】本品為白色凍干塊狀物。 |
| 【藥理毒理】本品為取自大腸桿菌的酶制劑類(lèi)抗腫瘤藥物，能將血清中的門(mén)冬酰胺水解為門(mén)冬氨酸和氨，而門(mén)冬酰胺是細(xì)胞合成蛋白質(zhì)及增殖生長(zhǎng)所必需的氨基酸。正常細(xì)胞有自身合成門(mén)冬酰胺的功能，而急性白血病等腫瘤細(xì)胞則無(wú)此功能，因而當(dāng)用本品使門(mén)冬酰胺急劇缺失時(shí)，腫瘤細(xì)胞因既不能從血中取得足夠門(mén)冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白質(zhì)合成受障礙，增殖受抑制，細(xì)胞大量破壞而不能生長(zhǎng)、存活。本品亦能干擾細(xì)胞DNA、RNA的合成，可能作用于細(xì)胞G1增殖周期中，為抑制該期細(xì)胞分裂的細(xì)胞周期特異性藥。 | |
| 【藥代動(dòng)力學(xué)】本品經(jīng)肌肉或靜脈途徑吸收，血漿蛋白結(jié)合率約30%，吸收后能在淋巴液中測(cè)出，但在腦脊液中的濃度很低。注射本品后，血中門(mén)冬酰胺濃度幾乎立即下降到不能測(cè)出的水平，說(shuō)明本品進(jìn)入體內(nèi)后，很快就開(kāi)始作用。經(jīng)肌內(nèi)注射的血漿t1/2為39～49小時(shí)，靜注的血漿t1/2為8～30小時(shí)。肌注后的達(dá)峰時(shí)間為12～24小時(shí)，但停用本品后的23～33日，血漿中還可以測(cè)出門(mén)冬酰胺，本品排泄似呈雙相性，僅有微量呈現(xiàn)于尿中。 | |
| 【不良反應(yīng)】成人似較兒童多見(jiàn)。（1）較常見(jiàn)的有過(guò)敏反應(yīng)、肝損害、胰腺炎、食欲減退，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纖維蛋白原減少等，過(guò)敏反應(yīng)的主要表現(xiàn)為突然發(fā)作的呼吸困難、關(guān)節(jié)腫痛、皮疹、皮膚瘙癢、面部水腫，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注給藥的晚期兒童白血病，雖其輕度過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較高，但有報(bào)告認(rèn)為其嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較靜注給藥低。過(guò)敏反應(yīng)一般在多次反復(fù)注射者易發(fā)生，但曾有在皮內(nèi)敏感試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)皮試）陰性的患者發(fā)生。另有某些過(guò)敏體質(zhì)者，即使注射做皮試劑量的門(mén)冬酰胺酶時(shí)，偶然也會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。肝臟損害通常在開(kāi)始治療的2周內(nèi)發(fā)生，可能出現(xiàn)多種肝功能異常，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT（SGPT）]、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST（SGOT）]、膽紅素等升高、血清白蛋白等降低，曾有經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)有脂肪肝病變的病例。患者如感覺(jué)劇烈的上腹痛并伴有惡心、嘔吐，應(yīng)疑有急性胰腺炎，其中暴發(fā)型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有惡心、嘔吐、腹瀉等。（2）少見(jiàn)的有血糖升高、高尿酸血癥、高熱、精神及神經(jīng)毒性等。血糖過(guò)高患者有多尿、多飲、口渴癥狀，其血漿滲透壓可能升高而血酮含量正常。高血糖經(jīng)停用本品，或給予適量胰島素及補(bǔ)液可以減輕或消失，但少數(shù)嚴(yán)重的可以致死。高尿酸血癥常發(fā)生在開(kāi)始治療時(shí)，由于大量腫瘤細(xì)胞快速破壞，致使釋放出的核酸分解的尿酸量增多，嚴(yán)重的可引起尿酸性腎病、腎功能衰竭。精神及神經(jīng)毒性表現(xiàn)為程度不同的嗜睡、精神抑制、精神錯(cuò)亂、情緒激動(dòng)、幻覺(jué)，偶可發(fā)生帕金森綜合征等。其他尚有白細(xì)胞減少、免疫抑制、口腔炎等。（3）罕見(jiàn)的有因低纖維蛋白原血癥及凝血因子減少的出血、低脂血癥、顱內(nèi)出血或血栓形成、下肢靜脈血栓及骨髓抑制等。凝血因子減少與本品抑制蛋白質(zhì)合成有關(guān)。（4）其他：尚有血氨過(guò)高、脫發(fā)、血小板減少、貧血等。要重視出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對(duì)其性質(zhì)要仔細(xì)分析，凡有可能引起嚴(yán)重后果的，應(yīng)立即停用本品，并結(jié)合具體表現(xiàn)給相應(yīng)的治療措施，危急的要積極搶救。 | |
| 【禁忌癥】下列情況禁用：①對(duì)本品有過(guò)敏史或皮試陽(yáng)性者；②有胰腺炎病史或現(xiàn)患胰腺炎者；③現(xiàn)患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴(yán)重感染者。 | |
| 【注意事項(xiàng)】（1）來(lái)源于埃希大腸桿菌與來(lái)源于歐文菌族Erwinia carotora的門(mén)冬酰胺酶間偶有交叉敏感反應(yīng)。（2）對(duì)診斷的干擾：①甲狀腺功能試驗(yàn)，首次注射本品的2日內(nèi)，患者血清中的甲狀腺結(jié)合蛋白濃度下降，直至最后一次注射本品后的4周內(nèi)，濃度才恢復(fù)正常；②由于門(mén)冬酰胺的分解，血氨及尿素氮濃度可能增加；③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加；④在治療的最初3周內(nèi)，部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間等可能延長(zhǎng)，血小板計(jì)數(shù)可能增加；⑤由于本品抑制血漿蛋白的合成，患者的血漿纖維蛋白原、抗凝血酶、纖維蛋白溶酶原、血清白蛋白的濃度可能降低；⑥如有肝功能異常提示為肝毒性、肝損害的征兆；⑦血清鈣可能降低。（3）下列情況慎用：①糖尿病；②痛風(fēng)或腎尿酸鹽結(jié)石史；③肝功能不全、感染等；④以往曾用細(xì)胞毒或放射治療的患者。（4）在治療開(kāi)始前及治療期間隨訪(fǎng)下列檢測(cè)：周?chē)蟆⒀獫{凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、腎功能、骨髓涂片分類(lèi)、血清鈣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能等。（5）由于本品能進(jìn)一步抑制患者的免疫機(jī)制，并增加所接種病毒的增殖能力、毒性及不良反應(yīng)，故在接受本品治療的3個(gè)月內(nèi)不宜接受活病毒疫苗接種，另與患者密切接觸者的口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗時(shí)間亦應(yīng)推遲。（6）給藥說(shuō)明：①患者必須住院，在對(duì)腫瘤化療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下治療，每次注射前須備有抗過(guò)敏反應(yīng)的藥物（包括腎上腺素、抗組胺藥物、靜脈用的類(lèi)固醇藥物如地塞米松等），及搶救器械。②凡首次采用本品或已用過(guò)本品但已停藥一周或一周以上的患者，在注射本品前須做皮試。皮試的藥液可按下列方法制備：加5ml的滅菌注射用水或氯化鈉注射液入小瓶?jī)?nèi)搖動(dòng)，使小瓶?jī)?nèi)10000單位的門(mén)冬酰胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000單位），注入另一含9.9ml稀釋液的小瓶?jī)?nèi)，制成濃度約為1ml含20單位的皮試藥液。用0.1ml皮試液（約為2.0單位）做皮試，至少觀察1小時(shí)，如有紅斑或風(fēng)團(tuán)極為皮試陽(yáng)性反應(yīng)。患者必須皮試陰性才能接受本品治療。③應(yīng)從靜脈大量補(bǔ)充液體，堿化尿液，口服別嘌醇，以預(yù)防白血病或淋巴瘤患者發(fā)生高尿酸血癥和尿酸性腎病。④由于使用本品后會(huì)很快產(chǎn)生抗藥性，故本品不宜用作急淋等患者緩解后的維持治療方案。⑤本品可經(jīng)靜滴、靜注、或肌注給藥。靜注前必須用滅菌注射用水或氯化鈉注射液加以稀釋?zhuān)?0000單位的小瓶稀釋液量為5ml。靜注給藥時(shí)，本品應(yīng)經(jīng)正在輸注的氯化鈉或葡萄糖注射液的側(cè)管注入，靜注的時(shí)間不得短于半小時(shí)。靜滴法給藥，本品要先用等滲液如氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)缓蠹尤肼然c或5%葡萄糖注射液中滴入。③肌內(nèi)注射，先要在含本品10000單位的小瓶?jī)?nèi)加入2ml氯化鈉注射液加以稀釋?zhuān)恳粋€(gè)肌注部位每一次的肌注量不應(yīng)超過(guò)2ml。不論經(jīng)靜脈或肌內(nèi)注射，稀釋液一定要成澄清才能使用，且要在稀釋后8小時(shí)內(nèi)應(yīng)用。 | |
| 【孕婦及哺乳期婦女用藥】由于不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發(fā)性癌的作用，妊娠3個(gè)月內(nèi)的孕婦避免使用。由于考慮到本品對(duì)嬰兒的危害，在哺乳期間接受治療的乳母應(yīng)停止哺乳。 | |
| 【藥物相互作用】（1）潑尼松或促皮質(zhì)素或長(zhǎng)春新堿與本品同用時(shí)，會(huì)增強(qiáng)本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神經(jīng)病變及紅細(xì)胞生成紊亂的危險(xiǎn)性，但有報(bào)告如先用前述各藥后再用本品，則毒性似較先用本品或同時(shí)用兩藥者為輕。（2）由于本品可增高血尿酸的濃度，故當(dāng)與別嘌醇或秋水仙堿、磺吡酮等抗痛風(fēng)藥合用時(shí)，要調(diào)節(jié)上述抗痛風(fēng)藥的劑量以控制高尿酸血癥及痛風(fēng)。一般抗痛風(fēng)藥選用別嘌醇，因該藥可阻止或逆轉(zhuǎn)門(mén)冬酰胺酶引起的高尿酸血癥。（3）糖尿病患者用本品時(shí)及治療后，均須注意調(diào)節(jié)口服降糖藥或胰島素的劑量。（4）本品與硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、巰嘌呤、單克隆抗體CD3或放射療法合用時(shí)，可提高療效，因而應(yīng)考慮減少化療藥物、免疫抑制劑或放射療法的劑量。（5）本品與甲氨蝶呤同用時(shí)，可通過(guò)抑制細(xì)胞復(fù)制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。有研究說(shuō)明如門(mén)冬酰胺酶在給甲氨蝶呤9～10日前應(yīng)用或在給甲氨蝶呤后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，可以避免產(chǎn)生抑制甲氨蝶呤的抗腫瘤作用，并可減少甲氨蝶呤對(duì)胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。 | |
| 【貯藏】遮光，密閉，冷處保存。 | |
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